口腔バリアを突破する（4）

環状ペプチドPTG-200の発見と誘導体化
PTG-200の発見

2016年、Protagonistは、IL-23Rに結合可能ないくつかの直鎖状および環状ペプチド配列を含む、IL-23Rを標的とする経口ポリペプチド阻害剤に関する特許（WO2016011208）を開示した。注目すべきことに、この特許の表３Ａに示される配列は、ファージディスプレイを通じてＭＤＬによって以前に得られた構造によく似ている。列挙された直鎖状ペプチド配列は主にコア構造 -WQDYW- を含んでいます (下図を参照)。それらの中で、最も強力な分子（配列番号４）は、４．１μＭのＩＬ－２３Ｒ阻害濃度を達成し、その構造は、ＭＤＬのペプチド２３．１５のＮ末端をアセチル化することによって形成された。
MDL と Protagonist は 2014 年に IL{12}}23R ペプチドに関する共同研究をかつて交渉しており、その際に MDL が研究情報を共有していたことは言及する価値があります。 2015年に両社は機密保持契約を締結したが、同年10月に交渉は打ち切られた。その後の法的文書により、MDLが特許US 8946150 (MDL) およびUS 9624268 (Protagonist) に関わるPTG-200による特許侵害を主張して、Protagonistに対して米国地方裁判所に訴訟を起こしたことが明らかになった。 2018年、プロタゴニストがこれらのペプチドをFDA承認の自己免疫疾患治療薬の開発に使用し、セーフハーバー規則で保護されていたため、MDLの特許侵害の申し立ては却下された。

この記事の焦点に戻ると、主人公はその後の分子修飾において MDL によって提案された - WQDYW コア構造を保持しましたが、環化戦略では異なる設計を採用しました。彼らはコア配列にCysを導入して保存された構造- CXX-WQCYW -（- CQTWQCYW -など）を形成し、この構造の周囲に数百のペプチドを誘導し、活性をナノモルレベルまで高めました（下の図に示すように）。さらに、Protagonist は、2 つの Cys 部位間のチオエーテル結合の導入、オレフィンメタセシス反応 (RCM) の使用、アミド結合環化戦略の実行など、さまざまな環化方法も試みています。しかし、実験結果は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合による環状ペプチドが、一般に、RCM またはアミド結合による環状ペプチドよりも優れた活性を示すことを示しています。

PTG-200 (化合物 C) の PK データが特許に開示されています。ラットに 20 mg/kg の用量で経口投与した後、この化合物は主に胃腸組織に分布し、全身曝露は極めて低くなっています。このうち、小腸粘膜のAUCは355μg・h/g、結腸粘膜のAUCは77μg・h/gである。しかし、血漿中の AUC はわずか 0.3 μ g・h/mL であり、糞便中での回収率は 40% です。この化合物は、さまざまな胃腸液や還元環境中で優れた安定性を示します。-その半減期は、模擬腸液 (SIF)、模擬胃液 (SGF)、およびヒト腸液中で 24 時間を超え、還元剤 DTT 中での半減期も 2 時間を超えます。 SPR 実験の結果は、SPR が IL-12R 1 単独には結合しないが、IL-23R および共発現された IL-12R 1/IL-23R の表面に結合することができ、強い親和性とそれぞれ 2.42 nM および 2.56 nM の KD 値で結合できることを示しました。

PTG-200の派生品

2017 年、Protagonist は IL{6}}23R ペプチド阻害剤に関する 2 番目の特許を公開しました (WO2017011820)。この特許は、最初の特許の骨格を 227 の派生配列 (配列番号 1030 ～ 1256) によって拡張し、in vivo での半減期を延長できる環状ペプチド上の構造単位を導入しています (次の図に示すように)。薬物動態研究により、ラットに10mg/kgのペプチドNO.1185を経口投与した後、血漿中の濃度は小腸および結腸サンプル中の濃度よりもはるかに低く、24時間後の糞便中の回収率は20%に達することが示されています。安全性評価では、ペプチド NO.1185 が 10 μ M で G タンパク質共役受容体、トランスポーター、イオンチャネルを含む 44 の標的に対して阻害効果を示さないことが示されました。

その後、Protagonist は、PTG-200 またはペプチド NO.1185 構造に基づくいくつかの誘導体特許を公開しました。これにより、異なる残基部位での構造誘導を通じて活性と安定性がさらに最適化されました。関連する改変の詳細は、特許WO2018136646、WO2020014646、WO2021007433、およびWO2021146458に記載されている。さらに、Protagonist は 34 個のアミノ酸を含む環状ペプチド IL-23R 阻害剤を対象とする特許 (WO2018022937) も申請していますが、この記事ではこれ以上説明しません。