薬物ペプチド

薬物ペプチドは、ペプチド結合で結合したアミノ酸で構成される化合物の一種で、通常は 2 ～ 50 個のアミノ酸で構成され、治療薬として使用するために開発されました。これらは、従来の低分子化学薬品の中間に位置します（分子量<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da) であり、薬物の重要なカテゴリーです。
 

主な機能と利点:
1. 高い特異性と効力: ペプチド医薬品は、天然のリガンド (ホルモンやサイトカインなど) と同様に標的 (受容体や酵素など) に選択的に結合できるため、通常は強力な治療効果があり、副作用は比較的小さいです。
2. 優れた安全性: ペプチドは体内で最終的にアミノ酸に代謝され、通常は毒性が蓄積されず、代謝産物は無害です。
3. 多様なデザイン: アミノ酸配列を配置し組み合わせることにより、特定の空間構造と機能を備えたペプチドをデザインして、従来の小分子では作用が難しい「非薬物」標的を標的にすることができます。
 

主な課題:
1. 経口摂取のしにくさ：消化管内の酵素によって分解されやすく、腸壁から吸収されにくい。
2. 血漿安定性が低い: 血中のプロテアーゼによって容易に加水分解され、半減期が短くなります。-。
3. 膜透過性が低い：通常、細胞膜を透過することが難しいため、主に細胞表面の標的（GPCR、イオンチャネルなど）に作用します。
これらの課題を克服するために、医薬品開発では多くの場合、化学修飾（PEG化、脂肪酸鎖修飾、環化、D-アミノ酸の導入など）、新しい薬物送達システム（注射、吸入器、経皮パッチなど）、ペプチド結合薬の開発などの戦略が採用されています。
 

薬物ペプチドの主な分類と例
治療分野ごとに分類されたいくつかの強力または代表的な薬物ペプチド:
1. 代謝疾患分野
ペプチド医薬品の最も成功した分野の 1 つ。
・グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬：
・リラグルチド、セマグルチド、デュラグルチド：これらは、グルコース濃度依存的に、GLP-1受容体を活性化してインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を阻害し、胃内容排出を遅らせ、食欲を低下させるGLP-1類似体です。 2 型糖尿病と肥満の治療に使用されます。シメグルチド (商品名 Wegovy/Ozempic) は、現在最も高く評価されている薬剤の 1 つです。

セマグルチドは、血液脳関門を通過できる長時間作用型、選択的、競合的 GLP{2}1R アゴニストです。{0}セマグルチドは、GLP-1R を活性化してインスリン分泌を促進し、胃内容排出と食欲を抑制すると同時に、オートファジーを強化し、酸化ストレスとアポトーシスを抑制します。セマグルチドは、ミトコンドリア機能と脂質代謝も調節します (肝臓での新たな脂肪生成の減少など)。セマグルチドには、血糖値の低下、体重減少、神経保護（パーキンソン病モデルにおける運動機能の改善、αシヌクレイン凝集の減少など）、脂肪肝の改善などの作用があります。セマグルチドは、以下のような神経変性疾患や肝臓疾患の研究に使用できます。

2 型糖尿病、肥満、パーキンソン病、代謝関連脂肪肝疾患 (MASLD)、および癌。

インビトロ研究
1. 抗 A 25-35 損傷実験: セマグルチド (1-100 nM; 24 時間) は、SH-SY5Y 細胞の生存率を大幅に増加させ、LC3II、Atg7、Beclin-1、および P62 などのオートファジー関連タンパク質の発現を増加させ、Bax を阻害し、Bcl-2 を上方制御して、オートファジーを強化し、アポトーシスを阻害し、神経細胞を保護しました。
2. 口腔扁平上皮癌 (OSCC) 細胞実験: セマグルチド (5-40 μ M; 48 時間) は、Cal27 および HSC4 細胞の増殖、遊走、浸潤を用量依存的に阻害し、E- カドヘリンを上方制御し、ビメンチンを下方制御し、P38 MAPK シグナル伝達経路を活性化します (p-P38 発現の増加)。細胞のアポトーシスを誘導します。
 

インビボ研究
動物実験を行う場合は、皮下注射または腹腔内注射が選択できます。
口腔扁平上皮癌（OSCC）の移植腫瘍モデル
セマグルチド (3 μ mol/kg、皮下注射、週 3 回、3 週間) は、ヌードマウス口腔扁平上皮癌 (OSCC) 異種移植モデルにおける腫瘍体積の増加を有意に阻害し、増殖マーカー Ki67 および PCNA を下方制御し、プロアポトーシスタンパク質 Bax を上方制御し、抗アポトーシスタンパク質 Bcl xL を下方制御し、 P38 MAPK 経路。
慢性MPTP誘発性パーキンソン病モデル
セマグルチド (25 nmol/kg、腹腔内注射、2 日に 1 回、30 日) は、マウスの慢性 MPTP 誘発パーキンソン病モデルとその運動機能障害を改善し、黒質のチロシン (TH) 陽性ニューロンの数を増加させ、α シヌクレインの凝集とグリア細胞の活性化を減少させ、酸化ストレス マーカー 4-HNE のレベルを低下させました。
代謝機能障害関連脂肪肝疾患 (MASLD) モデル
セマグルチド (25 μ g/kg/週+100 μ g/kg/週; 皮下注射; 週に 1 回; 11 週齢のマウスの代謝機能不全関連脂肪肝疾患 (MASLD) モデルでは、体重、血糖値、血清肝酵素 (ALT、AST、AP) が減少し、肝トリグリセリドの沈着が減少し、肝脂肪症および肝細胞が減少しました。バルーニングが改善され、新たな脂肪生成マーカーである Acaca および Scd1 が下方制御されました。
·インスリンおよびその類似体:
·インスリン アスパルト、インスリン ディテック、インスリン テグ: 遺伝子工学によって天然のインスリンを改変し、その発現時間と作用持続時間を変更し、糖尿病患者により柔軟で安定した血糖コントロールを提供します。

2. 腫瘍治療の分野で
・ペプチド受容体放射性核種療法：
・ドータ酸ルテチウム-177：ソマトスタチン受容体陽性の胃腸および膵臓神経内分泌腫瘍の治療に使用されます。ペプチド (DOTATATE) は、腫瘍細胞を標的とする「ナビゲーション システム」として機能し、細胞を殺すための「弾頭」として放射性同位体 (ルテチウム 177) を運びます。
・細胞傷害性複合ペプチド：
・ミキンペプチド：リポソームにカプセル化された細胞壁ペプチドで、非転移性骨肉腫の治療に使用され、マクロファージを活性化して腫瘍を攻撃することができます。
·標的治療用ペプチド:
・カフィゾミブ：多発性骨髄腫の治療に使用されるプロテアソーム阻害剤（修飾テトラペプチジルケトン）。
3. 循環器疾患分野
·脳ナトリウム利尿ペプチド類似体: ナシリド: 急性非代償性心不全の静脈内治療に使用される組換えヒト B- 型ナトリウム利尿ペプチド。血管を拡張し、排尿を促進し、心臓の負荷を軽減します。
・抗凝固ペプチド：ビバリルジン：経皮的冠動脈インターベンション療法における抗凝固に使用される直接トロンビン阻害剤（アミノ酸20個）。
4.抗菌分野
・抗菌ペプチドまたはペプチド抗生物質：
·ダプトマイシン: 細菌細胞の膜電位を破壊することで、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌を殺す環状ペプチド抗生物質。{0}
· ポリミキシン B/E: ペプチド抗生物質。アシネトバクター バウマニや緑膿菌などの多剤耐性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を治療するための「最後の防御線」薬の 1 つです。{0}
5. 内分泌および生殖分野
·ゴナドトロピン放出ホルモン類似体:
・リュープロレリン、ゴセレリン：GnRHアゴニスト。長期使用すると、前立腺がん、乳がん、子宮内膜症、中枢性思春期早発症の治療に使用される下垂体ゴナドトロピンの分泌が阻害される可能性があります。
・ソマトスタチン類似体：
·オクトレオチドおよびラントレオチド：先端巨大症の症状を制御し、胃腸、膵臓、神経内分泌腫瘍に関連する症候群（カルチノイド症候群など）を治療するために使用されます。
6. 骨格疾患の分野
・副甲状腺ホルモン類似体：
・テリパラチドとアバロチド：骨形成を促進することができる PTH またはその関連ペプチドのフラグメントであり、重度の骨粗鬆症の治療に使用されます。
7. 診断試薬
・放射性標識ペプチド：
・ガリウム-68 DOTATATE/DOTATOC: ソマトスタチン受容体を発現する神経内分泌腫瘍の陽電子放射断層撮影イメージングおよび局在診断に使用されます。

薬物ペプチドは、その高い選択性、有効性、および優れた安全性により、現代の医薬品開発に不可欠な部分となっています。経口ペプチド、ペプチド結合薬、二機能性・多機能性ペプチド、コンピューターやAIを活用したペプチド設計などの技術の急速な発展により、薬物ペプチドの応用の可能性はさらに広がると考えられます。これらは、小分子薬と生体高分子薬の間の「中間点」から、難治性疾患を正確に標的とし、独自の治療上の利点を備えた主流の医薬品カテゴリーに成長しつつあります。