AEEA-の水溶性向上メカニズム-AEEA

ADC のオフターゲット毒性は、その治療範囲を制限する主な要因の 1 つです。{0}毒性の原因には、疎水性リンカー-薬物ペイロードの血漿タンパク質への非特異的結合、肝臓類洞内皮細胞による取り込み、凝集体形成後の細網内皮系によるクリアランスが含まれます。 AEEA-AEEA は水溶性を大幅に高め、それによって目的外の毒性を複数のレベルで軽減します。-
水溶性修飾メカニズム: AEEA-AEEA 主鎖には 4 つのエーテル酸素原子と 2 つのアミド結合が含まれています。エーテル酸素原子は強力な水素結合アクセプターとして機能し、各酸素は 1-2 個の水分子を結合できます。アミド結合のNHおよびC=O基も水素結合ネットワークに参加します。動的水和数測定により、単一の AEEA-AEEA 分子が水溶液中で約 6-8 個の水分子と結合し、安定した水和層を形成できることが示されています。この高い水和により、リンカー-薬物ペイロードの logP 値が 1.5-2.0 単位減少します（たとえば、MMAE-monAEEA の logP は約 3.5 ですが、MMAE-AEEA-AEEA の logP は 1.8 に低下します）。一方、水和層によって生成される空間反発は、血清アルブミンおよびリポタンパク質との疎水性結合を効果的に妨げます。
オフターゲット毒性低減効果: ① 肝臓への取り込みの減少: 親水性 ADC は類洞内皮細胞上のクリアランス受容体によって認識されにくく、肝臓分布が 50{6}}70% 減少し、肝毒性 (トランスアミナーゼの上昇など) が大幅に軽減されます。 ② 血小板減少症の軽減: 疎水性 ADC は血小板膜と相互作用することが多く、免疫-媒介の血小板破壊を引き起こします。 AEEA-AEEA 修飾により、血小板結合が 80% 減少します。 ③ 末梢神経障害の軽減: 親水性ペイロードは血液神経関門を通過するのに苦労し、後根神経節における薬物蓄積を減少させます。動物実験では、AEEA-AEEA リンカーを備えた ADC は最大耐量 (MTD) を 10 mg/kg から 25 mg/kg に増加させ、治療範囲を 2.5 倍に拡大しました。現在、複数の臨床段階の ADC (DS-8201 誘導体、SGN-35 改良型など) がこの戦略を採用しています。